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自然からの恵みを医薬品創製へ ‐ 飛躍する天然医薬品化学

研究室のねらい

天然物の有効利用を目的に、1)新薬創製の際にリード化合物となるような新規天然物の単離・構造決定、2)生理活性天然物の構造変換とそれらアナログの構造活性相関研究、3)生理活性天然物のモノクロナール抗体を利用した生合成過程の考察、4)生体触媒を利用した生理活性天然物の不斉合成などの研究を展開している。

研究室メンバー

lab02_01.jpg(役職:氏名 / 学位)
准教授:一栁幸生(薬学博士)  6年生:10名
講師: 蓮田知代(薬学博士)    5年生:6名
助教: 朴 炫宣(薬学博士)    4年生:6名
(平成27年5月現在)

担当講義

(科目: 学年【前・後期】 /教員名)
<講義科目>
天然医薬品化学: 3年次【前期】/一栁幸生
植物薬品学: 2年次【前期】/蓮田知代
構造有機化学:  3年次【前期】/一栁幸生
医療薬物薬学科演習I-i: 4年次【前期】/一栁幸生、蓮田知代
化学系ゼミナール: 2年次【後期】/一栁幸生、蓮田知代
<実習科目>
天然医薬品化学実習: 3年次【前期】
<その他>
科別英語特論、アドバンス英語、医療薬物薬学科演習II-i、ラボラトリー演習、医療薬物薬学科演習II-ii  学術論文演習、課題研究

研究テーマと概要

1)生理活性天然物の単離・構造決定:有用な抗癌剤を開発する目的で、主に高等植物を中心に、日本はもとより南米、インドネシア、エジプト、中国などの各国から検定試料を集め、活性成分の単離・構造決定を行っている。
 
2)環状ペプチドRA-VIIの構造変換:RA-VII は、アカネ根より得られる環状ペプチドであり、強力な抗腫瘍活性と共に若干の副作用も認められる。そこで、副作用の軽減を目的に、天然物の構造変換を行っている。
 
3)生理活性の増強、若しくは副作用の低減化を目的に、比較的多量に得られる天然物の化学変換を行っている。
 
4)抗腫瘍活性環状ペプチドRA類の生合成研究を目的に、それらのモノクロナール抗体の調製を行っており、それらを用いた生合成中間体の単離や生合成中間体からの生合成過程の解明を行いつつある。
 
5)生体触媒を用いる反応を巧みに利用し、これを化学反応と組み合せて生理活性天然物及びそれらのアナログの合成を行っている。特に、強力な抗腫瘍活性を有する環状デプシペプチド類や糖脂質を標的化合物としている。

主な研究業績(過去3年間)

1.         Hitotsuyanagi Y, Odagiri M, Kato S, Kusano J-i, Hasuda T, Fukaya H, Takeya K. Isolation, structure determination, and synthesis of Allo-RA-V and Neo-RA-V, RA-series bicyclic peptides from Rubia cordifolia L. Chemistry–A European Journal 18:2839-2846, S2839/1-S2839/76(2012).

2.         Hitotsuyanagi Y, Mitsui K, Fukaya H, Takeya K. Fluorinated and rearranged gedunin derivatives. Phytochemistry Letters 5:486-489(2012).

3.         Hitotsuyanagi Y, Kusano J-i, Kim I-H, Hasuda T, Fukaya H, Takeya K. O-Seco-RA-XXIV, a possible precursor of an antitumor peptide RA-XXIV, from Rubia cordifolia L. Phytochemistry Letters 5:335-339(2012).

4.         Hasuda T, Hitotsuyanagi Y, Takeya K. Monoclonal Antibodies from Rubia cordifolia Against Antitumor Cyclohexapeptide Deoxybouvardin and Their Use in Immunoassay. Hybridoma 31:20-24(2012).

5.         Hasuda T, Hitotsuyanagi Y, Shinada M, Takeya K. Synthesis of [Tyr-5-Y (CH2NMe)-Tyr-6]RA-VII, a reduced peptide bond analogue of RA-VII, an antitumor bicyclic hexapeptide. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22:2757-2759(2012).

6.         Kee CH, Ariffin A, Awang K, Noorbatcha I, Takeya K, Morita H, Lim CG, Thomas NF. Cyclization vs. cyclization/dimerization in o-amidostilbene radical cation cascade reactions: the amide question. Molecules 16:7267-7287(2011).

7.         Hitotsuyanagi Y, Lee J-E, Kato S, Kim I-H, Kohashi H, Fukaya H, Takeya K. Per-N-methylated analogues of an antitumor bicyclic hexapeptide RA-VII. Bioorganic & Medicinal Chemistry 19:2458-2463(2011).

8.         Hitotsuyanagi Y, Hikita M, Uemura G, Fukaya H, Takeya K. Structures of stemoxazolidinones A-F, alkaloids from Stemona sessilifolia. Tetrahedron 67:455-461(2011).

9.         Hasuda T, Hitotsuyanagi Y, Takeya K. Production of monoclonal antibodies against antitumor cyclohexapeptide RA-VII from Rubia cordifolia and their characterization. Journal of Natural Medicines 65:588-593(2011).

10.       Aoyagi Y, Yamazaki A, Kato R, Tobe F, Fukaya H, Nishikawa T, Nakahashi A, Miura N, Monde K, Takeya K. Salvileucalin C, a novel rearranged neoclerodane diterpene from Salvia leucantha. Tetrahedron Letters 52:1851-1853(2011).

11.       Aoyagi Y, Hitotsuyanagi Y, Hasuda T, Fukaya H, Takeya K, Aiyama R, Matsuzaki T, Hashimoto S. Semisynthesis of triptolide analogues: Effect of g-lactone and C-14 substituents on cytotoxic activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21:3046-3049(2011).

12.       Aoyagi Y, Adachi Y, Ozawa K, Yokomizo C, Gui M-Y, Jin Y-R, Li X-W, Ohno N, Takeya K. Synthesis of rabdokunmin C analogues and their inhibitory effect on NF-κB activation. Bioorganic & Medicinal Chemistry 19:2450-2457(2011).

13.       Villeneuve M, Kawai M, Watanabe M, Aoyagi Y, Hitotsuyanagi Y, Takeya K, Gouda H, Hirono S, Minnikin DE, Nakahara H. Differential conformational behaviors of a-mycolic acids in Langmuir monolayers and computer simulations. Chemistry and Physics of Lipids 163:569-579(2010).

14.       Usami Y, Nakagawa-Goto K, Lang J-Y, Kim Y, Lai C-Y, Goto M, Sakurai N, Taniguchi M, Akiyama T, Morris-Natschke SL, Bastow KF, Cragg G, Newman DJ, Fujitake M, Takeya K, Hung M-C, Lee EYHP, Lee K-H. Antitumor Agents. 282. 2′-(R)-O-Acetylglaucarubinone, a Quassinoid from Odyendyea gabonensis As a Potential Anti-Breast and Anti-Ovarian Cancer Agent. Journal of Natural Products 73:1553-1558(2010).

15.       Sallam AA, Hitotsuyanagi Y, Mansour E-SS, Ahmed AF, Gedara S, Fukaya H, Takeya K. Sesquiterpene Lactones from Daucus glaber. Helvetica Chimica Acta 93:48-57(2010).

16.       Sallam AA, Hitotsuyanagi Y, Mansour E-SS, Ahmed AF, Gedara S, Fukaya H, Takeya K. Cucurbitacins from Bryonia cretica. Phytochemistry Letters 3:117-121(2010).

17.       Morita H, Takeya K. Bioactive cyclic peptides from higher plants. Heterocycles 80:739-764(2010).

18.       Kee CH, Ariffin A, Awang K, Takeya K, Morita H, Hussain SI, Chan KM, Wood PJ, Threadgill MD, Lim CG, Ng S, Weber JFF, Thomas NF. Challenges associated with the synthesis of unusual o-carboxamido stilbenes by the Heck protocol: Intriguing substituent effects, their toxicological and chemopreventive implications. Organic & Biomolecular Chemistry 8:5646-5660(2010).

19.       Hitotsuyanagi Y, Uemura G, Takeya K. Sessilifoliamides K and L: new alkaloids from Stemona sessilifolia. Tetrahedron Letters 51:5694-5696(2010).

20.       Ahmad K, Thomas NF, Hadi AHA, Mukhtar MR, Mohamad K, Nafiah MA, Takeya K, Morita H, Litaudon M, Arai H, Awang K. Oppositinines A and B: new vasorelaxant b-carboline alkaloids from Neisosperma oppositifolia. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 58:1085-1087(2010).

21.       Takeya K. Component analysis of herbal medicine with anti-tumor activity. Rinsho Kensa 53:899-907(2009).

22.       Sato K, Sugawara K, Takeuchi H, Park H-S, Akiyama T, Koyama T, Fukaya H, Aoyagi Y, Takeya K. New cytotoxic nor- and bisnorditerpene dilactones, makilactones A-D, from Podocarpus macrophyllus D. Don. Heterocycles 78:1453-1462(2009).

23.       Sato K, Inaba Y, Park H-S, Akiyama T, Koyama T, Fukaya H, Aoyagi Y, Takeya K. Cytotoxic bisnor- and norditerpene dilactones having 7a,8a-epoxy-9,11-enolide substructure from Podocarpus macrophyllus D. DON. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 57:668-679(2009).

24.       Sallam AA, Hitotsuyanagi Y, Mansour E-SS, Ahmed AF, Gedara S, Fukaya H, Takeya K. Phenylpropanoid triesters from Daucus glaber. Phytochemistry Letters 2:188-191(2009).

25.       Aoyagi Y, Adachi Y, Akagi S, Ohno N, Takeya K. First asymmetric synthesis of CJ-14877 and its enantiomer and their interleukin-1b inhibitory activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19:1876-1878(2009).

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