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薬物の吸収機構を分子レベルで解き明かす

研究室のねらい

本研究室では「オリジナリティー」のある研究テーマを展開することで、薬剤学の領域を広げ、創薬の促進や医療への貢献を目標としています。また、研究室活動の中では個性を尊重しながら個々の資質を引き出す指導を心がけ、薬物動態を描ける専門能力と魅力的な人間性を兼ね備えた人材の育成を目指しています。

研究室メンバー

教員(役職:氏名 / 学位)
教授  :井上勝央  博士(薬学)
助教  :岸本久直  博士(薬学)
助教  :樋口 慧  博士(薬学)

大学院生:3名(博士課程)
6年生:9名 (実験研究コース 7名、調査研究コース 2名)
5年生:12名 (実験研究コース 9名、調査研究コース 3名)
4年生:9名 (実験研究コース 7名、調査研究コース 2名)
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(2022年5月現在)

担当講義

(科目: 学年【前・後期】 /教員名)
物理化学Ⅲ : 第2学年【後期】/井上勝央
生物薬剤学 : 第3学年【前期】/井上勝央、岸本久直、樋口慧
薬剤学実習(生物薬剤) : 第3学年【後期】/井上勝央、岸本久直、樋口慧
創薬ゼミナール : 第3学年【後期】/井上勝央
薬物動態学 : 第4学年【前期】/井上勝央、岸本久直、樋口慧
レギュラトリーサイエンス : 第5学年/井上勝央、岸本久直、樋口慧
アドバンス英語 : 第5学年/井上勝央、岸本久直、樋口慧
医療薬学演習Ⅱ-ⅰ : 第5, 6学年/井上勝央、岸本久直、樋口慧
医療薬学演習Ⅱ-ⅱ : 第5, 6学年/井上勝央、岸本久直、樋口慧

研究テーマと概要

 本研究室では、薬物の消化管吸収動態とその制御因子を分子レベルで解明し、医薬品開発 (創薬/創剤)の促進に貢献していくことを目標に掲げています。実験動物を用いたin vivo薬物動態実験やin situおよびex vivo薬物吸収実験をはじめ、培養細胞やミクロソームを用いたin vitro実験、速度論解析に基づくin silico予測、分子生物学的手法による遺伝子解析など、多様な手法を駆使しながら以下の薬物吸収動態研究に取り組んでいます。

                       

1) 受動拡散に関わる薬物吸収動態制御因子の解明
 物理化学的な性質に基づく薬物の細胞膜拡散速度は細胞膜内外での薬物の濃度勾配に比例することが示されていますが、その比例定数は小腸粘膜と通常細胞・組織の細胞膜とで大きく異なることが知られています。本研究室では、非撹拌水層と呼ばれる細胞膜近傍の微小環境に着目し、その機能制御に働く規定因子の探索や小腸粘膜の構成タンパク質の役割などについて解析を進めています。

2) 新規トランスポーターを介した薬物吸収動態制御機構の解明
 消化管での薬物吸収に関わる主要なトランスポーターの同定は、ここ20年程の間に急速に進展してきましたが、未だ同定されていないものも数多く存在します。一方でゲノム解析の結果より、多数の機能未知遺伝子の存在も明らかとなっています。そこで、トランスポーター様タンパク質の発現系ライブラリーを構築し、網羅的な輸送活性スクリーニングを行うことにより新規トランスポーター分子の同定を試みています。また、新たに同定されたトランスポーター分子を介した薬物の吸収性や薬物間相互作用の予測などに貢献できる迅速機能評価法の開発にも取り組んでいます。

3) トランスポーターおよび代謝酵素を介した薬物吸収動態の定量的解析
 消化管に発現するトランスポーターおよび代謝酵素は薬物の消化管吸収性や相互作用に大きく関わっており、その機構および機能の定量予測は医薬品開発の迅速化につながると考えられます。そこで本研究室では、薬物の消化管吸収におけるトランスポーターおよび代謝酵素の機能特性を速度論に解析することで、最終的に高精度な薬物吸収性予測法および相互作用予測法の構築を目指しています。

 

主な研究業績(過去5年間)

"SLC46A3 is a lysosomal proton-coupled steroid conjugate and bile acid transporter involved in transport of active catabolites of T-DM1"
Tomabechi R, Kishimoto H, Sato T, Saito N, Kiyomiya K, Takada T, Higuchi K, Shirasaka Y, Inoue K.
PNAS Nexus. in press (2022).

"The lipophilic cyclic peptide cyclosporin A induces aggregation of gel-forming mucins."
Kishimoto, H., Ridley, C. & Thornton, D.J.
Sci Rep. 12:6153 (2022).

"Mammalian monocarboxylate transporter 7 (MCT7/Slc16a6) is a novel facilitative taurine transporter."
Higuchi K, Sugiyama K, Tomabechi R, Kishimoto H, Inoue K.
J Biol Chem. 298:101800 (2022).

"Multiple Transport Mechanisms Involved in the Intestinal Absorption of Metformin: Impact on the Nonlinear Absorption Kinetics: Contribution of Transporters to Metformin Absorption."
Shirasaka Y, Seki M, Hatakeyama M, Kurokawa Y, Uchiyama H, Takemura M, Yasugi Y, Kishimoto H, Tamai I, Wang J, Inoue K.
J Pharm Sci. 111:1531-1541 (2022).

"Utilization of Sodium Nitroprusside as an Intestinal Permeation Enhancer for Lipophilic Drug Absorption Improvement in the Rat Proximal Intestine."
Kishimoto H, Miyazaki K, Tedzuka H, Ozawa R, Kobayashi H, Shirasaka Y, Inoue K.
Molecules. 26:6396 (2021).

"Model Analysis of the Apparent Saturation Kinetics of Purine Nucleobase Uptake in Cells co-Expressing Transporter and Metabolic Enzyme."
Suzuki S, Inoue K, Tamai I, Shirasaka Y.
Pharm Res. 38:1585-1592 (2021).

"Influence of osmolality on gastrointestinal fluid volume and drug absorption: potential impact on oral salt supplementation."
Takemura M, Tanaka Y, Inoue K, Tamai I, Shirasaka Y.
J Pharm Health Care Sci. 7:29 (2021).

"Transport Characteristics of 6-Mercaptopurine in Brain Microvascular Endothelial Cells Derived From Human Induced Pluripotent Stem Cells."
Kurosawa T, Tega Y, Sako D, Mochizuki T, Yamaguchi T, Kawabata K, Inoue K, Ito N, Kusuhara H, Deguchi Y.
J Pharm Sci. 110:3484-3490 (2021).

"Functional Investigation of Solute Carrier Family 35, Member F2, in Three Cellular Models of the Primate Blood-Brain Barrier."
Mochizuki T, Mizuno T, Kurosawa T, Yamaguchi T, Higuchi K, Tega Y, Nozaki Y, Kawabata K, Deguchi Y, Kusuhara H.
Drug Metab Dispos. 49:3-11 (2021).

"A Proton-Coupled Transport System for beta-Hydroxy-beta-Methylbutyrate (HMB) in Blood-Brain Barrier Endothelial Cell Line hCMEC/D3."
Higuchi K, Sivaprakasam S, Sennoune SR, Ogura J, Bhutia YD, Rueda R, Pereira SL, Ganapathy V.
Nutrients. 13:3220 (2021).

"Functional characterization of monocarboxylate transporter 12 (SLC16A12/MCT12) as a facilitative creatine transporter."
Takahashi M, Kishimoto H, Shirasaka Y, Inoue K.
Drug Metab Pharmacokinet. 35:281-287 (2020).

"Quantitative analysis of the effect of controlled-release formulation on nonlinear gastrointestinal absorption of P-glycoprotein substrate talinolol using physiologically based pharmacokinetic absorption model."
Suzuki S, Shirasaka Y, Okada R, Eguchi A, Kishimoto H, Langguth P, Inoue K.
J Drug Deliv Sci Technol. 56:101057 (2020).

"Functional Analysis of the Role of Equilibrative Nucleobase Transporter 1 (ENBT1/SLC43A3) in Adenine Transport in HepG2 Cells."
Takenaka R, Yasujima T, Furukawa J, Hishikawa Y, Yamashiro T, Ohta K, Inoue K, Yuasa H.
J Pharm Sci. 109:2622-2628 (2020).

"Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients."
Nakayama A, Nakatochi M, Kawamura Y, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Higashino T, Koyama T, Hishida A, Kuriki K, Watanabe M, Shimizu T, Ooyama K, Ooyama H, Nagase M, Hidaka Y, Matsui D, Tamura T, Nishiyama T, Shimanoe C, Katsuura-Kamano S, Takashima N, Shirai Y, Kawaguchi M, Takao M, Sugiyama R, Takada Y, Nakamura T, Nakashima H, Tsunoda M, Danjoh I, Hozawa A, Hosomichi K, Toyoda Y, Kubota Y, Takada T, Suzuki H, Stiburkova B, Major TJ, Merriman TR, Kuriyama N, Mikami H, Takezaki T, Matsuo K, Suzuki S, Hosoya T, Kamatani Y, Kubo M, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H; Japan Gout Genomics Consortium (Japan Gout).
Ann Rheum Dis. 79:657-665 (2020).

"Mucins are Involved in the Intestinal Permeation of Lipophilic Drugs in the Proximal Region of Rat Small Intestine."
Miyazaki K, Kishimoto H, Muratani M, Kobayashi H, Shirasaka Y, Inoue K.
Pharm Res. 36:162 (2019).

"Effect of Osmolality on the Pharmacokinetic Interaction between Apple Juice and Atenolol in Rats."
Funai Y, Shirasaka Y, Ishihara M, Takemura M, Ichijo K, Kishimoto H, Inoue K.
Drug Metab Dispos. 47:386-391 (2019).

"Identification of the amino acid residue responsible for the myricetin sensitivity of human proton-coupled folate transporter."
Yamashiro T, Yasujima T, Ohta K, Inoue K, Yuasa H.
Sci Rep. 9:18105 (2019).

"Organic anion transporter 1 (OAT1/SLC22A6) enhances bioluminescence based on d-luciferin-luciferase reaction in living cells by facilitating the intracellular accumulation of d-luciferin."
Furuya T, Takehara I, Shimura A, Kishimoto H, Yasujima T, Ohta K, Shirasaka Y, Yuasa H, Inoue K.
Biochem Biophys Res Commun. 495(3):2152-2157 (2018).