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薬物の吸収機構を分子レベルで解き明かす

当研究室関連のセミナー・研究会

研究室のねらい

本研究室では「オリジナリティー」のある研究テーマを展開することで、薬剤学の領域を広げ、創薬の促進や医療への貢献を目標としています。また、研究室活動の中では個性を尊重しながら個々の資質を引き出す指導を心がけ、薬物動態を描ける専門能力と魅力的な人間性を兼ね備えた人材の育成を目指しています。

研究室メンバー

教員(役職:氏名 / 学位)
教授  :井上勝央  博士(薬学)
助教  :岸本久直  博士(薬学)
助教  :樋口 慧  博士(薬学)

大学院生:3名(博士課程)
6年生:12名 (実験研究コース 8名、調査研究コース 4名)
5年生:9名 (実験研究コース 6名、調査研究コース 3名)
4年生:10名 (実験研究コース 8名、調査研究コース 2名)
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(2020年4月現在)

担当講義

(科目: 学年【前・後期】 /教員名)
生物薬剤学 : 第3学年【前期】/井上勝央、岸本久直
薬剤学実習(生物薬剤) : 第3学年【後期】/井上勝央、岸本久直
創薬ゼミナール : 第3学年【後期】/井上勝央
薬物動態学 : 第4学年【前期】/井上勝央、岸本久直
特許レギュラトリアルサイエンス : 第5学年/井上勝央、岸本久直
アドバンス英語 : 第5学年/井上勝央、岸本久直
医療薬学演習Ⅱ-ⅰ : 第5, 6学年/井上勝央、岸本久直
医療薬学演習Ⅱ-ⅱ : 第5, 6学年/井上勝央、岸本久直

研究テーマと概要

 本研究室では、薬物の消化管吸収動態とその制御因子を分子レベルで解明し、医薬品開発 (創薬/創剤)の促進に貢献していくことを目標に掲げています。実験動物を用いたin vivo薬物動態実験やin situおよびex vivo薬物吸収実験をはじめ、培養細胞やミクロソームを用いたin vitro実験、速度論解析に基づくin silico予測、分子生物学的手法による遺伝子解析など、多様な手法を駆使しながら以下の薬物吸収動態研究に取り組んでいます。

                       

1) 受動拡散に関わる薬物吸収動態制御因子の解明
 物理化学的な性質に基づく薬物の細胞膜拡散速度は細胞膜内外での薬物の濃度勾配に比例することが示されていますが、その比例定数は小腸粘膜と通常細胞・組織の細胞膜とで大きく異なることが知られています。本研究室では、非撹拌水層と呼ばれる細胞膜近傍の微小環境に着目し、その機能制御に働く規定因子の探索や小腸粘膜の構成タンパク質の役割などについて解析を進めています。

2) 新規トランスポーターを介した薬物吸収動態制御機構の解明
 消化管での薬物吸収に関わる主要なトランスポーターの同定は、ここ20年程の間に急速に進展してきましたが、未だ同定されていないものも数多く存在します。一方でゲノム解析の結果より、多数の機能未知遺伝子の存在も明らかとなっています。そこで、トランスポーター様タンパク質の発現系ライブラリーを構築し、網羅的な輸送活性スクリーニングを行うことにより新規トランスポーター分子の同定を試みています。また、新たに同定されたトランスポーター分子を介した薬物の吸収性や薬物間相互作用の予測などに貢献できる迅速機能評価法の開発にも取り組んでいます。

3) トランスポーターおよび代謝酵素を介した薬物吸収動態の定量的解析
 消化管に発現するトランスポーターおよび代謝酵素は薬物の消化管吸収性や相互作用に大きく関わっており、その機構および機能の定量予測は医薬品開発の迅速化につながると考えられます。そこで本研究室では、薬物の消化管吸収におけるトランスポーターおよび代謝酵素の機能特性を速度論に解析することで、最終的に高精度な薬物吸収性予測法および相互作用予測法の構築を目指しています。

 

主な研究業績

"Osmolality of Orally Administered Solutions Influences Luminal Water Volume and Drug Absorption in Intestine."
Ichijo K, Oda R, Ishihara M, Okada R, Moteki Y, Funai Y, Horiuchi T, Kishimoto H, Shirasaka Y, Inoue K.
J Pharm Sci. 106(9):2889-2894. (2017).

"Role of Equilibrative Nucleobase Transporter 1/SLC43A3 as a Ganciclovir Transporter in the Induction of Cytotoxic Effect of Ganciclovir in a Suicide Gene Therapy with Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase."
Furukawa J, Inoue K, Ohta K, Yasujima T, Mimura Y, Yuasa H.
J Pharmacol Exp Ther. 360(1):59-68. (2017).

"Absorption-enhancing effect of nitric oxide on the absorption of hydrophobic drugs in rat duodenum."
Hisanao Kishimoto, Kaori Miyazaki, Yusuke Takizawa, Yoshiyuki Shirasaka and Katsuhisa Inoue.
J Pharm Sci. 105(2):729-733. (2016).

"Genome-wide association study of clinically defined gout identifies multiple risk loci and its association with clinical subtypes."
Matsuo H, Yamamoto K, Nakaoka H, Nakayama A, Sakiyama M, Chiba T, Takahashi A, Nakamura T, Nakashima H, Takada Y, Danjoh I, Shimizu S, Abe J, Kawamura Y, Terashige S, Ogata H, Tatsukawa S, Yin G, Okada R, Morita E, Naito M, Tokumasu A, Onoue H, Iwaya K, Ito T, Takada T, Inoue K, Kato Y, Nakamura Y, Sakurai Y, Suzuki H, Kanai Y, Hosoya T, Hamajima N, Inoue I, Kubo M, Ichida K, Ooyama H, Shimizu T, Shinomiya N.
Ann Rheum Dis. 75(4):652-659. (2016).

"Involvement of organic cation transporter 3 (Oct3/Slc22a3) in the bioavailability and pharmacokinetics of antidiabetic metformin in mice."
Shirasaka Y, Lee N, Zha W, Wagner D, Wang J.
Drug Metab Pharmacokinet. 31(5):385-388. (2016).

"Interindividual variability of CYP2C19-catalyzed drug metabolism due to differences in gene diplotypes and cytochrome P450 oxidoreductase content."
Shirasaka Y, Chaudhry AS, McDonald M, Prasad B, Wong T, Calamia JC, Fohner A, Thornton TA, Isoherranen N, Unadkat JD, Rettie AE, Schuetz EG, Thummel KE.
Pharmacogenomics J. 16(4):375-387. (2016).

"Functional identification of SLC43A3 as an equilibrative nucleobase transporter involved in purine salvage in mammals."
Furukawa J, Inoue K, Maeda J, Yasujima T, Ohta K, Kanai Y, Takada T, Matsuo H, Yuasa H.
Sci. Rep. 5:15057. (2015).

"Kinetic and time-dependent features of sustained inhibitory effect of myricetin on folate transport by proton-coupled folate transporter."
Yamashiro T, Ohta K, Inoue K, Furumiya M, Hayashi Y, Yuasa H.
Drug Metab Pharmacokinet. 30(5):341-346. (2015).

"Atenolol Renal Secretion Is Mediated by Human Organic Cation Transporter 2 and Multidrug and Toxin Extrusion Proteins."
Yin J, Duan H, Shirasaka Y, Prasad B, Wang J.
Drug Metab Dispos. 43(12):1872-1881. (2015).

"The CYP2C19 Intron 2 Branch Point SNP is the Ancestral Polymorphism Contributing to the Poor Metabolizer Phenotype in Livers with CYP2C19*35 and CYP2C19*2 Alleles."
Chaudhry AS, Prasad B, Shirasaka Y, Fohner A, Finkelstein D, Fan Y, Wang S, Wu G, Aklillu E, Sim SC, Thummel KE, Schuetz EG.
Drug Metab Dispos. 43(8):1226-1235. (2015).

"Sustained inhibition of proton-coupled folate transporter by myricetin."
Furumiya M, Yamashiro T, Inoue K, Nishijima C, Ohta K, Hayashi Y, Yuasa H.
Drug Metab Pharmacokinet. 30(2):154-159. (2015).

"Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy."
Inoue K, Yuasa H.
Drug Metab Pharmacokinet. 29(1):12-19. (2014).

"Competitive inhibition of AQP7-mediated glycerol transport by glycerol derivatives."
Katano T, Ito Y, Ohta K, Yasujima T, Inoue K, Yuasa H.
Drug Metab Pharmacokinet. 29(4):348-351. (2014).

"Noncompetitive inhibition of proton-coupled folate transporter by myricetin."
Furumiya M, Inoue K, Nishijima C, Yamashiro T, Inaoka E, Ohta K, Hayashi Y, Yuasa H.
Drug Metab Pharmacokinet. 29(4):312-316. (2014).

"Evaluation of the potency of telaprevir and its metabolites as inhibitors of renal organic cation transporters, a potential mechanism for the elevation of serum creatinine."
Nakada T, Kito T, Inoue K, Masuda S, Inui K, Matsubara K, Moriyama Y, Hisanaga N, Adachi Y, Suzuki M, Yamada I, Kusuhara H.
Drug Metab Pharmacokinet. 29(3):266-271. (2014).

"Functional characteristics of aquaporin 7 as a facilitative glycerol carrier."
Katano T, Ito Y, Ohta K, Yasujima T, Inoue K, Yuasa H.
Drug Metab Pharmacokinet. 29(3):244-248. (2014).

"Molecular identification and functional characterization of the human colonic thiamine pyrophosphate transporter."
Nabokina SM, Inoue K, Subramanian VS, Valle JE, Yuasa H, Said HM.
J Biol Chem. 289(7):4405-4416. (2014).

"Investigation of endogenous compounds for assessing the drug interactions in the urinary excretion involving multidrug and toxin extrusion proteins."
Kato K, Mori H, Kito T, Yokochi M, Ito S, Inoue K, Yonezawa A, Katsura T, Kumagai Y, Yuasa H, Moriyama Y, Inui K, Kusuhara H, Sugiyama Y.
Pharm Res. 31(1):136-147. (2014).

"A common missense variant of monocarboxylate transporter 9 (MCT9/SLC16A9) gene is associated with renal overload gout, but not with all gout susceptibility."
Nakayama A, Matsuo H, Shimizu T, Ogata H, Takada Y, Nakashima H, Nakamura T, Shimizu S, Chiba T, Sakiyama M, Ushiyama C, Takada T, Inoue K, Kawai S, Hishida A, Wakai K, Hamajima N, Ichida K, Sakurai Y, Kato Y, Shimizu T, Shinomiya N.
Hum Cell. 26(4):133-136. (2013).

"Effect of the fluoroquinolone antibacterial agent DX-619 on the apparent formation and renal clearances of 6β-hydroxycortisol, an endogenous probe for CYP3A4 inhibition, in healthy subjects."
Imamura Y, Murayama N, Okudaira N, Kurihara A, Inoue K, Yuasa H, Izumi T, Kusuhara H, Sugiyama Y.
Pharm Res. 30(2):447-457. (2013).

"Transcriptional regulation of PCFT by KLF4, HNF4α, CDX2 and C/EBPα: implication in its site-specific expression in the small intestine."
Furumiya M, Inoue K, Ohta K, Hayashi Y, Yuasa H.
Biochem Biophys Res Commun. 431(2):158-163. (2013).